Vitamin K2

Was diesem Stoff zugesprochen wird

Was die Studien hergeben.

Jede Zuschreibung hat ihre eigene Bewertung. So liest Du die Studienlage.

1. 01

   Erhaltung normaler Knochen

   Behördlich gesichert
   Einordnung und Einschränkungen

   Zugelassene Angabe nach abgeschlossener EFSA-Bewertung für Vitamin K allgemein, nicht auf eine bestimmte Unterform beschränkt

   Quellen: 1

2. 02

   Normale Blutgerinnung

   Behördlich gesichert
   Einordnung und Einschränkungen

   Zugelassene Angabe nach abgeschlossener EFSA-Bewertung für Vitamin K allgemein. Physiologisch wird die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren vor allem der hepatischen Verwertung von Vitamin K zugeschrieben, während MK-7 nach gängiger Auffassung überwiegend extrahepatischem Gewebe wie Knochen und Gefäßwand zugutekommt. Die zugelassene Angabe selbst unterscheidet nicht zwischen den Vitamin-K-Formen

   Quellen: 1

3. 03

   Knochenmineraldichte in Meta-Analysen über gemischte Vitamin-K2-Formen (K1, MK-4 und MK-7 gepoolt)

   Hinweise
   Einordnung und Einschränkungen

   Drei Meta-Analysen fassen zwischen 9 und 19 randomisierte Studien zu Vitamin K2 und Knochendichte bei überwiegend postmenopausalen Frauen zusammen und finden durchgehend eine Verbesserung der Lendenwirbelsäulen-Knochendichte, etwa eine Zunahme um 2,17 Prozentpunkte (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,59 bis 2,76) gegenüber der Kontrollgruppe in einer Analyse aus 9 Studien mit 6853 Teilnehmenden [7], signifikant in einer zweiten aus 16 Studien mit 6425 Teilnehmenden (Mitteldifferenz 1,02, 0,30 bis 1,75, p=0,006) [6]. Placebo ist dabei nicht der übliche Vergleich, [6] lässt als Kontrolle ausdrücklich auch ein anderes Medikament zu, und in seiner Einschlusstabelle stehen Risedronat, Zoledronat und Alfacalcidol als Kontrollbehandlung; im Volltext von [6] ist der Vorteil zudem nur in der Untergruppe mit Zusatztherapie signifikant (1,97, 0,20 bis 3,74, p=0,03), Vitamin K2 allein bleibt ohne Unterschied zur Kontrolle (p=0,160). Die gepoolten Einzelstudien stammen fast ausschließlich aus Japan und China und mischen Vitamin K1, hochdosiertes Menatetrenon (MK-4, in Einzelstudien bis 45 Milligramm täglich) und MK-7 in sehr unterschiedlichen Dosen, ohne getrennte Auswertung nach Form. Die älteste der drei Übersichten (19 Studien, 6759 Teilnehmende) schreibt selbst, Vitamin K2 sei in Japan wirksam gezeigt worden, was in westlichen Ländern nicht bestätigt sei ("which was not confirmed in western countries") [8]. Für eine formspezifische Aussage zu MK-7 taugt die gepoolte Zahl deshalb nicht, siehe die eigene Zeile zu MK-7 allein. Die drei Übersichten wurden zwischen 2013 und 2022 erstellt und suchen im selben Feld (Vitamin K2 und postmenopausale Knochendichte). Nachgeschlagen wurde die Einschlusstabelle von [6], dem einzigen der drei frei zugänglichen Volltexte. Sie enthält als mit Abstand größte Einzelstudie die japanische OF-Studie von Inoue und Kollegen mit 4378 Teilnehmenden unter 45 Milligramm Menatetrenon täglich, also gut zwei Drittel der 6425 Teilnehmenden von [6]. Da [7] mit 6853 und [8] mit 6759 Teilnehmenden in derselben Größenordnung liegen und dasselbe Feld absuchen, tragen alle drei Übersichten diese eine japanische MK-4-Studie mit hoher Wahrscheinlichkeit gemeinsam; die Einschlusstabellen von [7] und [8] lagen in der vorliegenden Recherche nicht vor und konnten deshalb nicht abgeglichen werden. Das ist keine unabhängige dreifache Bestätigung, sondern eher eine zunehmend erweiterte Auswertung desselben Studienfelds. 2 der 3 Übersichten berichten außerdem eine erhöhte Nebenwirkungsrate unter Vitamin K2, eine davon statistisch signifikant, siehe Sicherheit

   Quellen: 6, 7, 8

4. 04

   Knochenmineraldichte unter MK-7 allein, uneinheitlich zwischen den einzelnen Studien

   Widersprüchlich
   Einordnung und Einschränkungen

   6 unabhängige randomisierte Studien prüfen MK-7 isoliert gegen Placebo oder Kontrolle, mit uneinheitlichem Ergebnis, das sich vor allem an Population und Nachbeobachtungsdauer festmacht. Positiv bei 244 gesunden postmenopausalen Frauen über 3 Jahre mit 180 Mikrogramm täglich, verringerter Rückgang der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Schenkelhals, nicht an der Gesamthüfte [10], dieselbe Kohorte lieferte später auch die Daten zur Arteriensteifigkeit [20]. Positiv bei 311 Männern und postmenopausalen Frauen über 1 Jahr mit 90, nicht mit 50 Mikrogramm täglich, geringerer Knochenverlust am Schenkelhals bei den Frauen (Wechselwirkung Behandlung mal Zeit p=0,006), kein Effekt bei Männern, keine zusätzliche Wirkung durch Kombination mit Calcium und Vitamin D3 [11]. Ohne Effekt auf die Knochendichte an jedem gemessenen Ort bei 148 Frauen mit Osteopenie unter 375 Mikrogramm täglich über 12 Monate (beide Gruppen zusätzlich mit Calcium und Vitamin D), obwohl sich die Mikroarchitektur des Schienbeinknochens gegenüber Placebo signifikant besser erhielt (p<0,05 für Trabekelzahl, -abstand und -dicke) [12]. Ohne Effekt auf den Knochenverlust an jedem gemessenen Ort bei 334 frühpostmenopausalen norwegischen Frauen unter 360 Mikrogramm täglich über 1 Jahr [13]. Grenzwertig bei 35 lungen- und 59 herztransplantierten Menschen (zusammen 94) unter 180 Mikrogramm täglich über 1 Jahr, Unterschied bei der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule in der Gesamtgruppe p=0,055; signifikant war in der Untergruppe der Lungenempfänger laut Volltext nur der Knochengehalt (Bone Mineral Content, p=0,048), nicht die Knochendichte selbst, das Abstract nennt beide Werte, ohne sie klar zu trennen; eine eigene Regressionsanalyse über die Gesamtgruppe, angepasst für Organart und Bisphosphonat-Gebrauch, fand MK-7 dagegen als eigenständigen, signifikanten Prädiktor der Knochendichte-Differenz an der Lendenwirbelsäule (p=0,019) [14]. Gegensätzlich je nach Messort bei 123 Dialysepatienten unter 360 Mikrogramm täglich über 2 Jahre, beschleunigter Verlust am distalen Radius gegenüber Placebo, verhinderter Rückgang an der Lendenwirbelsäule gegenüber Placebo; die Autoren selbst schreiben, ihre Ergebnisse stützten eine MK-7-Gabe zum Knochenerhalt bei Dialysepatienten nicht; die Erstautorin dieser Studie wurde nach eigener Angabe während der Studie teilweise vom Rohstoffhersteller Kappa Bioscience bezahlt [15]. Die eingesetzten Dosen (50 bis 375 Mikrogramm täglich) liegen zwischen dem 0,7-fachen und dem 5-fachen des EU-Referenzwerts (NRV) für Vitamin K von 75 Mikrogramm. Auffällig ist ein Muster nach Population und Dauer, bei gesunden westlichen postmenopausalen Frauen zeigt sich nach 3 Jahren ein Effekt [10], nach 12 Monaten dagegen keiner [13]; beide westlichen Kollektive mit gestörtem Knochenstoffwechsel (Organtransplantation, Dialyse) liefern uneinheitliche, teils ortsabhängig gegensätzliche Ergebnisse. Das spricht eher für eine offene Frage nach Dauer, Population und Messort als für einen sauberen Gegenbefund zwischen unabhängigen Studien. Zur Förderlage, der Volltext von [15] weist Kappa Bioscience nicht nur als Geldgeber der Erstautorin aus, sondern auch als Förderer der Studie selbst und als Hersteller des eingesetzten MK-7 (K2VITAL Delta); die Firmenbindung weist dort gegen das eigene Produktinteresse und entwertet den überwiegend negativen Befund deshalb nicht. Umgekehrt trägt die einzige klar positive Studie [10] die Anschrift von VitaK an der Universität Maastricht, einer kommerziellen Vitamin-K-Einrichtung mit eigener Firmenadresse, deren Arbeitsgruppe auch die Arteriensteifigkeits-Auswertung derselben Kohorte verantwortet; das PubMed-Feld zum Interessenkonflikt ist bei [10] leer und der Volltext wurde nicht ausgewertet, eine Förderangabe war nicht prüfbar

   Quellen: 10, 11, 12, 13, 14, 15

5. 05

   Knochenumsatz-Marker (Osteocalcin, unvollständig carboxyliertes Osteocalcin und verwandte Laborwerte), unabhängig vom klinischen Endpunkt

   Gut belegt
   Einordnung und Einschränkungen

   Eine Meta-Analyse mit insgesamt 9 Studien und 2570 Teilnehmenden findet unter Vitamin K2 einen Anstieg von Osteocalcin (Mitteldifferenz 1,86, 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,17 bis 2,56, laut Volltext aus nur 8 dieser Studien mit zusammen 626 Teilnehmenden, die Gesamtzahl 2570 wird von einer einzigen japanischen Studie mit 1874 Teilnehmenden getragen, die nur den Marker ucOC beisteuert) und knochenspezifischer alkalischer Phosphatase (1,49, 0,98 bis 2,00), eine Abnahme von unvollständig carboxyliertem Osteocalcin (gewichtete Mitteldifferenz -1,54, -2,44 bis -0,64) und von tartratresistenter saurer Phosphatase (-0,83, -1,21 bis -0,46); ein kleiner, statistisch signifikanter Rückgang bei C-terminalem Telopeptid (-0,09, -0,14 bis -0,05) wird von den Autoren selbst als klinisch unsicher bezeichnet, N-terminales Telopeptid änderte sich laut Quelle nicht, ohne dass dafür ein eigener Zahlenwert genannt wird [9]. Alle 9 in [9] eingeschlossenen Einzelstudien nutzen ausschließlich hochdosiertes Menatetrenon (MK-4, 15 oder 45 Milligramm täglich, das 200- bis 600-fache des EU-Referenzwerts für Vitamin K), nicht MK-7; sie stammen ausnahmslos aus China, Japan und Indonesien und setzen das Präparat fast durchgehend zusätzlich zu einer bereits laufenden Knochentherapie ein, darunter Bisphosphonate wie Risedronat und Zoledronat. Eine reine Placebo-Kontrolle hat laut Einschlusstabelle keine der 9 Studien, verglichen wird jeweils mit derselben Grundbehandlung ohne Vitamin K2, meist Calcium mit Vitamin D, teils zusätzlich Risedronat oder Zoledronat. Die Heterogenität beim Hauptwert Osteocalcin ist mit einem I-Quadrat von 94 Prozent hoch, das Verzerrungsrisiko laut eigener Angabe der Autoren überwiegend unklar, und für die eingeschlossenen Einzelstudien wird keine Förderquelle berichtet; die Übersicht selbst ist öffentlich gefördert (zwei Forschungsprogramme der Provinz Zhejiang) und erklärt keine kommerziellen Beziehungen. Diese Zahlen aus [9] sind damit weder MK-7-Evidenz noch Reinstoff-Evidenz. Unabhängig von [9] zeigt sich dieselbe Richtung aber auch in den einzelnen MK-7-Studien, auch wenn deren klinischer Endpunkt (Knochendichte) uneinheitlich ausfiel. Der Vitamin-K-Status (ucOC/cOC-Verhältnis) verbesserte sich signifikant, ohne dass die Quelle dafür einen Zahlenwert nennt [10]. Unvollständig carboxyliertes Osteocalcin sank in einer Studie im Median um 65,6 Prozent (Intervall 59,1 bis 71,0) gegenüber 6,4 Prozent unter Placebo (Intervall -13,5 bis 1,2, schließt die Null mit ein) nach 3 Monaten, p<0,01 [12]; in einer anderen sank es unter Placebo weniger stark als unter MK-7, die Quelle nennt dafür nur den p-Wert (p<0,001), keinen Zahlenwert, bei gleichzeitig fehlendem Effekt auf die Knochendichte selbst [13]; und auch in der RenaKvit-Dialysestudie, deren Erstautorin nach eigener Angabe teilweise vom Rohstoffhersteller Kappa Bioscience bezahlt wurde [15]. Diese vier von [9] unabhängigen MK-7-Studien tragen die Aussage zum Marker für sich genommen bereits gut. Der Laborwert ist damit deutlich konsistenter belegt als die Knochendichte selbst, ein Marker ist aber kein Ersatz für einen gemessenen Knochendichte- oder Frakturbefund

   Quellen: 9, 10, 12, 13, 15

6. 06

   Frakturhäufigkeit

   Hinweise
   Einordnung und Einschränkungen

   Eine Meta-Analyse aus 16 Studien mit 6425 Teilnehmenden nennt im Abstract für die 6 Studien mit Frakturdaten in der Gesamtanalyse kein signifikantes Ergebnis (relatives Risiko 0,96, p=0,65) und nach Ausschluss einer heterogenen Studie ein signifikantes (0,43, p=0,01); der Ergebnisteil derselben Arbeit nennt für dieselben beiden Analysen andere Zahlen mit Intervall, Gesamtanalyse 0,56 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,28 bis 1,11, p=0,10), nach Ausschluss 0,38 (0,20 bis 0,76, p=0,006); die Quelle ist an dieser Stelle mit sich selbst uneins, hier werden die im Ergebnisteil genannten Zahlen mit Intervall übernommen [6]. Die für die Heterogenität verantwortliche, ausgeschlossene Studie ist laut Volltext von [6] die japanische OF-Studie von Inoue und Kollegen aus 2009, mit 4378 Teilnehmenden die mit Abstand größte der sechs, unter hochdosiertem Menatetrenon (MK-4, 45 Milligramm täglich zusätzlich zu Calcium); der signifikante Effekt nach ihrem Ausschluss beruht also auf der Entfernung des größten MK-4-Kollektivs, nicht auf einer Bestätigung für MK-7, und mehrere der verbleibenden fünf Studien setzen ebenfalls Menatetrenon ein, teils zusätzlich zu Bisphosphonaten. Eine ältere Meta-Analyse aus 19 Studien mit 6759 Teilnehmenden findet nach demselben Muster in der Gesamtanalyse (7 Studien) kein signifikantes Ergebnis (0,63, p=0,08), nach Ausschluss einer heterogenitätsstiftenden Studie ein signifikantes (0,50, p=0,0005), ohne Intervallangabe im Abstract [8]. Beide Übersichten stützen die Frakturaussage also nicht auf ihre vorab geplante Gesamtanalyse, sondern auf eine nachträgliche Sensitivitätsanalyse nach Ausschluss der jeweils größten Studie, das ist ein methodisch schwächerer Beleg als eine von vornherein signifikante Gesamtanalyse. Der Ausschluss ist nur in [6] namentlich nachvollziehbar, [8] nennt seine heterogenitätsstiftende Studie im Abstract nicht; die Auswertung stützt sich hier auf das Abstract; da Inoue mit 4378 Teilnehmenden auch in dessen Datensatz die weitaus größte Einzelstudie sein dürfte, ist es sehr wahrscheinlich, aber nicht belegt, dieselbe

   Quellen: 6, 8

7. 07

   Koronare Gefäßverkalkung (Bildgebung, CT-Kalzium-Score), uneinheitlich zwischen Übersichtsarbeit und Studienpopulationen

   Hinweise
   Einordnung und Einschränkungen

   Eine Meta-Analyse aus 13 kontrollierten Studien mit 2162 Teilnehmenden fand 2019 eine signifikante Verringerung der Gefäßverkalkung um 9,1 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall -17,7 bis -0,5, p=0,04) gegenüber Kontrolle [16]. Dieselbe Forschungsgruppe aktualisierte diese gepoolte Analyse 2020 um eine eigene, einjährige Studie bei 159 Menschen mit chronischer Nierenerkrankung; das ist keine zweite, unabhängige Bestätigung oder Widerlegung, sondern dieselbe fortgeschriebene Auswertung mit mehr Daten. Das aktualisierte Ergebnis fand keinen Effekt mehr, weder auf Gefäßsteifigkeit noch auf Gefäßverkalkung [17]. 2026 fand eine eigens angelegte, zweijährige, von [16] und [17] unabhängige Studie bei 180 Menschen mit symptomatischer koronarer Herzkrankheit und bestehender Verkalkung (Agatston-Score 50 bis 400) unter 360 Mikrogramm MK-7 täglich einen signifikant geringeren Anstieg des Kalzium-Scores gegenüber Placebo (p=0,02 nach Anpassung für Kovariaten); ein Autor dieser Studie gibt eine Förderung durch den Rohstoffhersteller Gnosis by Lesaffre sowie Anteile an einem Gerinnungs-Diagnostikunternehmen an [18]. Der Volltext von [18] ist bis Juni 2027 gesperrt, uns liegt nur das Abstract vor; ob die Studie neben dem berichteten Gesamt-Score auch eine gegenläufige Untergruppe zeigt, wie es andere Arbeiten zu MK-7 und Gefäßverkalkung gelegentlich für einzelne Verkalkungs-Subtypen berichten, ließ sich damit nicht prüfen. Die drei Arbeiten betreffen zudem unterschiedliche Bevölkerungsgruppen (gemischte Gefäßpatienten, chronische Nierenerkrankung, koronare Herzkrankheit mit vorbestehender Verkalkung); da [16] und [17] wegen der gemeinsamen, fortgeschriebenen Datenbasis kein unabhängiges Gegenstück zu [18] bilden, bleibt am Ende nur eine wirklich eigenständige Studie je Bevölkerungsgruppe, das ist eine kleine, uneinheitliche Datenlage, kein belastbarer Widerspruch zwischen unabhängigen Befunden. Dazu kommt eine vierte, bislang an dieser Stelle fehlende Arbeit, eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an 68 Menschen mit Typ-2-Diabetes und bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, die nach 6 Monaten mit 360 Mikrogramm MK-7 täglich weder im herkömmlichen CT eine geringere Verkalkung fand (0,50, 95-Prozent-Konfidenzintervall -0,23 bis 1,36, p=0,18) noch in der PET-Messung der aktiven Verkalkung, dort ging der Wert gegenüber Placebo eher nach oben (0,25, -0,02 bis 0,51, p=0,06, nicht signifikant) [23]

   Quellen: 16, 17, 18, 23

8. 08

   Arteriensteifigkeit (Pulswellengeschwindigkeit), uneinheitlich je nach Studienpopulation

   Hinweise
   Einordnung und Einschränkungen

   4 unabhängige randomisierte Studien zur Pulswellengeschwindigkeit unter MK-7 betreffen jeweils unterschiedliche Populationen und beantworten damit eher verschiedene Fragen als dieselbe Frage mit gegensätzlichem Ergebnis. Bei 244 gesunden postmenopausalen Frauen ohne belegten Vitamin-K-Mangel sank die Pulswellengeschwindigkeit (Karotis-femoral) nach 3 Jahren mit 180 Mikrogramm täglich in der Gesamtgruppe signifikant gegenüber Placebo, weitere Steifigkeitsmaße besserten sich nur in der Untergruppe mit überdurchschnittlich steifen Gefäßen zu Studienbeginn; dieselbe Kohorte lieferte auch die Daten zur Knochendichte [20]. Bei 40 nierentransplantierten Menschen mit eigens nachgewiesenem Vitamin-K-Mangel verhinderten 360 Mikrogramm täglich über 12 Wochen den Anstieg der Pulswellengeschwindigkeit gegenüber Placebo (p=0,010) [21]. Bei 96 Dialysepatienten ohne Selektion nach Vitamin-K-Status zeigte sich unter 375 Mikrogramm täglich über 24 Wochen in der Gesamtgruppe kein signifikanter Unterschied zur Standardbehandlung (-6,0 Prozent gegenüber -6,8 Prozent, p=0,24); signifikant war der Unterschied nur in der vorab nicht als primärer Endpunkt festgelegten Untergruppe mit Diabetes (-10,0 Prozent gegenüber +3,8 Prozent, p=0,008) [19]. Bei 159 Menschen mit chronischer Nierenerkrankung, ebenfalls ohne Selektion nach Vitamin-K-Status, fand sich unter 400 Mikrogramm täglich über 1 Jahr kein Unterschied zu Placebo [17]. Die beiden positiven Befunde stammen aus den beiden Studien mit dem am besten dokumentierten Vitamin-K-Mangel beziehungsweise der längsten Beobachtungsdauer, die beiden Nullbefunde aus unselektierten Nierenpatienten; ob Ausgangsstatus oder Dauer den Unterschied treibt, lässt sich mit 4 Studien in 4 verschiedenen Kollektiven nicht auflösen, das ist eine offene Frage, kein Gegenbeweis. Die eingesetzten Dosen (180 bis 400 Mikrogramm) liegen durchgehend über dem EU-Referenzwert (NRV) für Vitamin K von 75 Mikrogramm. Der stärkste Positivbefund [20] stammt aus derselben Kohorte und derselben Arbeitsgruppe wie [10], die Anschrift ist VitaK an der Universität Maastricht, eine kommerzielle Vitamin-K-Einrichtung; das PubMed-Feld zum Interessenkonflikt ist leer, ein freier Volltext liegt nicht vor. Bei [21] trägt ein Koautor die Anschrift des Messtechnik-Unternehmens Calciscon AG

   Quellen: 17, 19, 20, 21

9. 09

   Funktioneller Calcification-Propensity-Marker (T50), als Laborwert getrennt von Bildgebung und klinischem Endpunkt, ohne Unterschied zu Placebo in zwei kleinen Studien

   Hinweise
   Einordnung und Einschränkungen

   Zwei placebokontrollierte Studien haben den Marker T50 (die Zeit bis zur Reifung calciumhaltiger Partikel im Serum, ein Maß für die Verkalkungsneigung) gezielt unter MK-7 gemessen, beide mit kleinen Fallzahlen. Bei 68 Menschen mit Typ-2-Diabetes zeigte sich nach 6 Monaten mit 360 Mikrogramm täglich kein Unterschied zu Placebo (Beta 1,00, 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,94 bis 1,07, p=0,982); T50 war hier nicht der vorab festgelegte Endpunkt, die Auswertung ist eine Post-hoc-Analyse einer Studie, die auf die bildgebend gemessene Verkalkung ausgelegt war; T50 korrelierte darin zu Studienbeginn auch nicht mit den bildgebend gemessenen Verkalkungswerten [22]. Bei 40 nierentransplantierten Menschen zeigte sich nach 12 Wochen mit 360 Mikrogramm täglich ebenfalls kein Unterschied zu Placebo, hier nennt die Quelle für T50 aber nur Mittelwert und Standardabweichung (Veränderung gegenüber Ausgangswert +2,3 plus/minus 27,4 Minuten unter MK-7 gegenüber +0,8 plus/minus 34,4 Minuten unter Placebo, p=0,88 zwischen den Gruppen), kein Konfidenzintervall für den Gruppenunterschied selbst, obwohl im selben Kollektiv der eng verwandte Marker dp-ucMGP stark abnahm und die Pulswellengeschwindigkeit sich besserte [21]. Für die Stufe nicht bestaetigt verlangt dieses Haus ein Effektmass mit Intervall, das liefert nur [22] sauber, [21] liefert nur Streuungsmasse ohne Intervall für den Gruppenvergleich, formal ist die Voraussetzung damit nur zur Hälfte erfüllt. Dazu sind beide Studien mit 40 beziehungsweise 68 Teilnehmenden klein, auch wenn [22] ein eng um die Null liegendes, vergleichsweise sauberes Nullintervall liefert, das dort allerdings aus einer Post-hoc-Analyse stammt. In der Abwägung überwiegt die Vorsicht, zwei kleine Studien reichen nicht aus, um einen funktionellen Marker als geprüft und widerlegt einzustufen, auch wenn eine davon methodisch dafür ausgelegt war

   Quellen: 21, 22

10. 10

    Dephosphoryliertes unvollständig carboxyliertes Matrix-Gla-Protein (dp-ucMGP), als Laborwert getrennt von Bildgebung und klinischem Endpunkt

    Gut belegt
    Einordnung und Einschränkungen

    Die Meta-Analyse aus 13 kontrollierten Studien findet eine Verringerung von dp-ucMGP um 44,7 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall -65,1 bis -24,3, p<0,0001) gegenüber Kontrolle [16]. Einzelne placebokontrollierte Studien bestätigen das unabhängig davon, etwa eine Abnahme um 205,6 pmol/l gegenüber Placebo bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (95-Prozent-Konfidenzintervall -255,8 bis -155,3) [23] und um 385 pmol/l gegenüber einer Zunahme von 39 pmol/l unter Placebo bei nierentransplantierten Menschen (p<0,001 zwischen den Gruppen) [21]. [23] ist dabei dieselbe randomisierte Ausgangsstudie, aus der auch die T50-Post-hoc-Analyse in der eigenen Zeile dazu stammt, beide beruhen auf denselben 68 Teilnehmenden, nicht auf zwei unabhängigen Kollektiven. Der Marker reagiert damit deutlich konsistenter auf MK-7 als die Bildgebung oder die Pulswellengeschwindigkeit selbst, siehe die eigenen Zeilen dazu; ob eine Senkung von dp-ucMGP tatsächlich zu weniger Gefäßverkalkung oder weniger klinischen Ereignissen führt, ist damit nicht gezeigt. Das lässt sich an [23] direkt ablesen, in denselben 68 Teilnehmenden fiel dp-ucMGP stark, während die Verkalkung im CT unverändert blieb und der PET-Wert für aktive Verkalkung sogar eher stieg. Zur Förderlage, der Volltext von [16] lag für diese Recherche nicht vor; die Autoren geben im PubMed-Feld Förderung durch die British Heart Foundation und eine Nierenstiftung an; bei [21] ist das Feld leer, ein Koautor trägt aber die Anschrift des Messtechnik-Unternehmens Calciscon AG und ein weiterer die der Maastrichter Arbeitsgruppe, aus der das dp-ucMGP-Messverfahren stammt; [23] ist von der niederländischen Herzstiftung gefördert und erklärt keinen Interessenkonflikt, das MK-7 stammte vom Hersteller NattoPharma

    Quellen: 16, 21, 23

11. 11

    Stoffwechsel- und Entzündungsparameter (Cholesterin, Blutzucker, Insulinsensitivität, C-reaktives Protein), uneinheitlich zwischen zwei Meta-Analysen zu Vitamin K allgemein, keine formspezifische MK-7-Aussage

    Widersprüchlich
    Einordnung und Einschränkungen

    Eine Meta-Analyse aus 17 Studien zu Vitamin K1 und K2 gemeinsam fand ausschließlich bei der Insulinresistenz (HOMA-IR) einen signifikanten Effekt gegenüber Placebo (Mitteldifferenz -0,24, 95-Prozent-Konfidenzintervall -0,49 bis -0,02, p=0,047), mit einem in der Untergruppenanalyse stärkeren Effekt unter Vitamin K2 als unter Vitamin K1, für alle anderen Endpunkte (Körpermaße, C-reaktives Protein, Blutzucker, Blutfette) kein Effekt [24]. Eine ältere Meta-Analyse aus 13 Studien kommt zum entgegengesetzten Ergebnis, signifikanter Effekt bei C-reaktivem Protein (p=0,01) und beim Insulinsensitivitätsindex (p<0,001), ausdrücklich kein signifikanter Effekt bei HOMA-IR (p=0,672) und keiner bei Cholesterin, Blutdruck oder Nüchternglukose [25]. Das Abstract von [25] spricht durchgehend von Vitamin K ohne Formtrennung, anders als [24] trennt es nicht erkennbar nach K1 und K2; ein Mitautor ist am firmeneigenen Forschungszentrum eines indischen Nahrungsergänzungsmittelherstellers angestellt (Overseas HealthCare Pvt Ltd). Beide Übersichten widersprechen sich damit direkt beim Endpunkt HOMA-IR und stimmen nur darin überein, dass Blutfette und Blutdruck unbeeinflusst bleiben. Beide durchsuchen dasselbe Feld mit einem Abstand von 5 Jahren. Nachgeschlagen wurde die Einschlusstabelle von [24], dem einzigen der beiden freien Volltexte; ihre 17 Arbeiten erschienen zwischen 2008 und 2021, [25] suchte bis November 2017, sein Bestand liegt also vollständig im Zeitfenster von [24]. Ein erheblicher Teil der Studien dürfte deshalb in beiden stecken, die Einschlusstabelle von [25] lag in der vorliegenden Recherche nicht vor und konnte deshalb nicht abgeglichen werden. Keine der beiden Übersichten trennt sauber nach Form, für MK-7 allein lässt sich aus keiner der beiden eine eigenständige Aussage ableiten

    Quellen: 24, 25

12. 12

    Wiederauftreten eines hepatozellulären Karzinoms nach kurativer Resektion oder Ablation, uneinheitlich, ausschließlich unter hochdosiertem Menatetrenon (MK-4)

    Nicht bestätigt
    Einordnung und Einschränkungen

    Die mit Abstand größte und methodisch stärkste Studie zu dieser Frage (548 Teilnehmende, multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert, Menatetrenon 45 oder 90 Milligramm täglich) wurde nach einer geplanten Zwischenauswertung 2007 wegen Wirkungslosigkeit vorzeitig beendet, kein Unterschied beim rezidivfreien Überleben (Hazard Ratio 1,150, 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,843 bis 1,570) und keiner beim Gesamtüberleben [26]. Nur die jüngere der beiden Meta-Analysen bündelt diese Studie mit vier kleineren, älteren, ausschließlich japanischen Arbeiten, die ältere Übersicht erschien 2010 bereits vor der 2011 veröffentlichten großen Studie und besteht allein aus diesen vier kleineren Arbeiten. Die ältere (4 Studien) fand ein rezidivfreies Überleben signifikant zugunsten von Menatetrenon [27]. Die jüngere und größere (5 Studien, darunter [26] mit 72,7 Prozent des Stichprobengewichts sowie exakt dieselben 4 Studien wie [27]) ist keine unabhängige zweite Bestätigung, sondern eine um [26] erweiterte Fassung derselben, kleinen Studienbasis. Ihr Ergebnis, kein signifikanter Unterschied nach 1 Jahr (relatives Risiko 0,60, 0,28 bis 1,28), signifikant nach 2 und 3 Jahren (0,66, 0,47 bis 0,91 beziehungsweise 0,71, 0,58 bis 0,85), beruht bei Jahr 2 und 3 ausschließlich auf den vier kleinen, älteren Studien, weil die große Studie für diese späteren Zeitpunkte keine verwertbaren Daten lieferte; die Autoren selbst zweifeln an genau diesem positiven Befund, sie schreiben wörtlich, die verbesserte Rezidivrate in Jahr 2 und 3 könne schlicht an unzureichenden Daten liegen ("Improved tumor recurrence at 2nd and 3rd year may be just due to insufficient data"), ihre eigene Schlussfolgerung lautet, die Analyse habe ein signifikant besseres rezidivfreies Überleben nach 1 Jahr nicht bestätigen können ("failed to confirm significantly better tumor recurrence-free survival at 1 year") [28]. Eine der vier kleinen Studien prüfte einen Teil ihrer Behandlungsgruppe zusätzlich in Kombination mit einem ACE-Hemmer und wurde für die gepoolte Auswertung auf die Teilnehmenden ohne diese Zusatzbehandlung beschränkt, ein Hinweis auf begrenzte Vergleichbarkeit selbst innerhalb dieser vier Studien. Eine weitere, kleine Studie (44 Teilnehmende) zur Kombination von Menatetrenon mit dem Krebsmedikament Sorafenib bei einer anderen, fortgeschritteneren Erkrankungsgruppe wird hier nicht als Beleg gezählt, andere Population, anderes Krankheitsstadium, Kombinationstherapie statt Menatetrenon allein, siehe Fließtext. In der Summe steht der größten und am besten kontrollierten Einzelstudie ein statistisch positiver, von den eigenen Autoren angezweifelter Befund aus vier kleinen, älteren, untereinander deckungsgleichen japanischen Studien gegenüber, das ist kein Widerspruch zwischen unabhängigen Befunden, sondern ein sauber geprüfter und nicht bestätigter Effekt mit einer schwächeren, nicht unabhängig reproduzierten Gegenstimme. Alle einbezogenen Studien nutzen ausschließlich Menatetrenon (MK-4) mit 45 bis 90 Milligramm täglich, das 600- bis 1200-fache des EU-Referenzwerts (NRV) für Vitamin K von 75 Mikrogramm, in ausschließlich japanischen Kollektiven mit vorbehandeltem Leberkrebs; auf MK-7 bei Menschen ohne Krebserkrankung ist das nicht übertragbar. Eine gezielte Suche nach neueren Übersichtsarbeiten zu diesem Feld ergab keine neuere systematische Übersicht oder Meta-Analyse speziell zu Vitamin K2 seit [28] von 2012; ein späterer, breiterer narrativer Übersichtsartikel zu adjuvanten Behandlungen gegen das Wiederauftreten von Leberkrebs zählt Vitamin K2 unter den frühen, ohne belegten Erfolg gebliebenen Ansätzen auf ("none of the studies reported successful outcomes") und wendet sich seither anderen Wirkstoffklassen zu [40], das stützt die hier gewählte Stufe zusätzlich, ersetzt aber keine eigene aktuelle Meta-Analyse

    Quellen: 26, 27, 28, 40

13. 13

    Prostatakrebs-Häufigkeit in Bezug auf die Ernährungsaufnahme von Menachinon (nicht Supplementierung)

    Hinweise
    Einordnung und Einschränkungen

    Eine prospektive Kohortenstudie an 11.319 Männern (EPIC-Heidelberg, 8,6 Jahre Nachbeobachtung, 268 Fälle) fand für die gesamte Menachinon-Zufuhr über die Ernährung im Vergleich der höchsten mit der niedrigsten Verzehrsmenge-Quartile keinen signifikanten Zusammenhang mit der Gesamthäufigkeit von Prostatakrebs (relatives Risiko 0,65, 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,39 bis 1,06), aber einen signifikanten inversen Zusammenhang mit fortgeschrittenen Fällen (0,37, 0,16 bis 0,88, p für Trend 0,03); für Phyllochinon (Vitamin K1) zeigte sich kein Zusammenhang [30]. Dieselbe Arbeitsgruppe versuchte den Befund in einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie innerhalb derselben Heidelberg-Kohorte zu bestätigen (250 Fälle, 494 Kontrollen), diesmal mit einem Blutmarker statt einem Ernährungsfragebogen. Ein höheres Verhältnis von unvollständig carboxyliertem zu intaktem Osteocalcin im Serum, ein Zeichen schlechterer Vitamin-K-Versorgung, war mit einem höheren Risiko für fortgeschrittenen (Odds Ratio je 0,1-Schritt 1,38, 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,03 bis 1,86) und hochgradigen Prostatakrebs (1,21, 1,00 bis 1,46) verbunden, nicht mit der Gesamthäufigkeit [39]. Das ist dieselbe Kohorte mit überlappenden Teilnehmenden, keine unabhängige zweite Studie, sie stützt die Richtung des ursprünglichen Befunds aber mit einem objektiven statt einem selbstberichteten Maß. Eine gezielte Suche nach weiteren Kohortenstudien zu Menachinon-Zufuhr und Prostatakrebs mit den PubMed-Suchbegriffen "menaquinone" "prostate cancer" (alle Publikationstypen) (4 Treffer) ergab neben [30] und [39] keine weitere epidemiologische Studie zu dieser Frage, nur eine methodische Arbeit zu Darmbakterien und eine Zellstudie. Zwei Beobachtungsstudien aus derselben Kohorte, keine Interventionsstudie mit Supplementen, bekommen nach dem Maßstab dieses Hauses höchstens die Stufe Hinweise

    Quellen: 30, 39

14. 14

    Herz-Kreislauf-Sterblichkeit und koronare Herzkrankheit in Bezug auf die Ernährungsaufnahme von Menachinon, uneinheitlich zwischen kleineren und größeren Kohorten (nicht Supplementierung)

    Hinweise
    Einordnung und Einschränkungen

    Die vielzitierte Rotterdam-Studie (4807 Teilnehmende, Nachbeobachtung bis zu 10 Jahre) fand 2004 in der obersten gegenüber der untersten Terzile der Menachinon-Zufuhr ein relatives Risiko von 0,43 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,24 bis 0,77) für koronare Sterblichkeit und ein Odds Ratio von 0,48 (0,32 bis 0,71) für schwere Aortenverkalkung, für Phyllochinon zeigte sich kein Zusammenhang [31]. Zwei weitere niederländische Kohortenstudien untersuchen dieselbe Frage in überlappenden Bevölkerungsgruppen, nicht in unabhängigen Stichproben, eine an 16.057 Frauen fand 2009 einen grenzwertigen Zusammenhang von 0,91 (0,85 bis 1,00) für die Krankheitshäufigkeit je 10 Mikrogramm Menachinon-Zufuhr [32], eine spätere, mehr als doppelt so große Auswertung (33.289 Teilnehmende, 16,8 Jahre Nachbeobachtung, Männer und Frauen) fand für die Gesamtsterblichkeit keinen Zusammenhang, für die koronare Sterblichkeit allenfalls einen grenzwertigen Zusammenhang bei langkettigen Menachinonen (p für Trend 0,06, Hazard Ratio 0,86, 0,74 bis 1,00) [33]. Beide Schätzer, 0,91 für Krankheitshäufigkeit und 0,86 für Sterblichkeit, zeigen in dieselbe, protektive Richtung, sie widersprechen sich nicht; die spätere Studie misst zudem einen anderen Endpunkt (Sterblichkeit statt Krankheitshäufigkeit) als die frühere. Auffällig ist eher, dass der Zusammenhang mit wachsender, methodisch sorgfältigerer Kohorte schwächer und statistisch unsicherer wird. Eine mediterrane Kohortenstudie (7216 Teilnehmende) fand 2014 einen Zusammenhang zwischen gestiegener Zufuhr und geringerer Herz-Kreislauf-Sterblichkeit für Phyllochinon (Hazard Ratio 0,52, 0,31 bis 0,86), nicht aber für Menachinon (0,76, 0,44 bis 1,29, nicht signifikant) [34]. Die eigentlich offene Frage ist damit nicht, ob sich die niederländischen Kohorten widersprechen, sie tun es nicht, sondern ob der 2004 in einer vergleichsweise kleinen Stichprobe gefundene, starke Rotterdam-Effekt sich in den größeren, späteren niederländischen und mediterranen Auswertungen in dieser Stärke wiederfindet; das ist nicht der Fall

    Quellen: 31, 32, 33, 34

15. 15

    Zahngesundheit und Kariesvorbeugung

    Keine Studien gefunden
    Einordnung und Einschränkungen

    Gesucht wurde in PubMed nach " "vitamin K2" "dental caries" (0 Treffer, die Standardsuche filtert auf Meta-Analysen, systematische Übersichten und randomisierte Studien) sowie unter Einbeziehung aller Publikationstypen (1 Treffer), außerdem mit den PubMed-Suchbegriffen "vitamin K2" "tooth remineralization" (alle Publikationstypen) und mit den PubMed-Suchbegriffen "menaquinone" "oral health" (alle Publikationstypen) (je 0 Treffer, auch ohne Typ-Filter). Der einzige Treffer ist eine reine Hypothesenarbeit ohne eigene Daten, die einen möglichen Wirkmechanismus über den Speichelfluss vorschlägt, keine empirische Studie an Menschen, Tieren oder Zellen [35]

    Quellen: 35