Vitamin B12 (Methylcobalamin)

Die Meta-Analyse von Markun und Kollegen [2] hat gezielt Studien an Menschen ohne fortgeschrittene neurologische Erkrankung und ohne offenkundigen B12-Mangel ausgewertet, 16 randomisierte Studien insgesamt, davon 4 mit Vitamin B12 als Reinstoff gegen Placebo (807 Teilnehmende, mittleres Alter 75,3 bis 82,3 Jahre in den 3 Studien, die es angeben). Drei dieser Studien gaben 1000 µg pro Tag oral, eine gab 1000 µg wöchentlich intramuskulär, die Behandlungsdauer reichte von 4 bis 117,5 Wochen [2]. Für alle 4 geprüften Teilbereiche lagen die Konfidenzintervalle um die Effektstärke über der Null, die genauen Werte stehen in der Tabelle oben.

Zur Einstufung dieser Evidenz durch die Autoren selbst gibt es zwei Angaben, und sie stimmen nicht überein. Die GRADE-Bewertung in Abschnitt 3.3 und Tabelle S6 lautet für alle vier kognitiven Teilbereiche und für die Depressionsdomäne moderat, bei einer Skala, die ausdrücklich auch die Stufe hoch kennt. Der Schlussabsatz derselben Arbeit spricht dagegen von "high-quality evidence for the absence of treatment effects" [2]. Wir folgen der Evidenztabelle und nicht dem Fließtext, also moderat. Das ist wichtig, weil an dieser Einstufung die Härte der Zeile hängt.

Zwei weitere Angaben aus dem Volltext relativieren zusätzlich: Eine Sensitivitätsrechnung mit einem zweiten Modell ergab ähnliche Punktschätzer, aber breitere Konfidenzintervalle, und die längste eingeschlossene Behandlungsdauer betrug zwei Jahre, weshalb die Autoren die Frage einer langfristigen Einnahme ausdrücklich als unbeantwortet bezeichnen [2]. Die Arbeit erhielt keine externe Förderung, die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Es gibt einen Gegenbefund, und er gehört hierher: Die Übersicht von Suh und Kollegen [13] wertete 23 Studien zu B-Vitaminen aus und fand einen Vorteil für globale Kognition, SMD minus 0,18 (95%-KI minus 0,30 bis minus 0,06), und für das episodische Gedächtnis, SMD minus 0,09 (95%-KI minus 0,15 bis minus 0,04), jeweils verglichen mit Placebo. Markun nennt diese Arbeit im eigenen Volltext als scharfen Gegensatz zur eigenen und begründet das damit, dass ihr Ergebnis stark auf zwei Arbeiten beruhe, von denen eine nicht randomisiert und die andere nicht placebokontrolliert war [2]. Wir haben beide Titel nachgeschlagen, es sind eine Multivitamin-Studie und eine Studie mit Folsäure allein. Dazu kommt der Befund aus dem Volltext von [13] selbst: Von den 23 Studien verwendeten nur 3 Vitamin B12 allein, die übrigen gaben Kombinationen aus Folsäure, B6 und B12. Der positive Befund ist damit eine Aussage über B-Vitamine als Gruppe und nicht über Vitamin B12.

Wir haben die beiden Einschlusslisten nebeneinandergelegt, weil sonst der Eindruck zweier Lager entsteht. Sie teilen mindestens 7 Studien, und wichtiger: 2 der 3 Reinstoff-Studien in [13] sind zugleich 2 der 4 Reinstoff-Studien in [2]. Für Vitamin B12 allein stützen sich beide Übersichten also weitgehend auf denselben Bestand. Sie widersprechen sich nicht darin, was Vitamin B12 allein bewirkt, sondern darin, wie eine Mischung aus B-Vitaminen zu bewerten ist. Passend dazu berichtet [13] selbst, dass der Vorteil in einer Untergruppe erst deutlich wurde, nachdem eine einzelne Studie entfernt worden war, und diese Studie ist eine der vier Reinstoff-Studien aus [2]. Auch [13] erklärt keine Interessenkonflikte.

Das ist eine Abwägung, und sie gehört sichtbar in den Eintrag. Für die härtere Stufe spricht: Vier Teilbereiche, alle vier Intervalle eng um die Null, und die Autoren schreiben selbst, eine Wirkung sei unwahrscheinlich. Dagegen spricht die Frage, auf die es bei einer Verneinung ankommt, nämlich was das Intervall tatsächlich ausschließt. Die obere Grenze liegt bei den exekutiven Funktionen bei 0,28, beim Gedächtnis bei 0,26 und bei der globalen Kognition bei 0,21. Die übliche Schwelle für einen kleinen Effekt liegt bei 0,20. Drei der vier Intervalle reichen also über einen kleinen Effekt hinaus, und sie schließen genau den Betrag von 0,18 ein, den [13] für B-Vitamine berichtet.

Damit ist gezeigt, dass eine mittlere oder große Wirkung nicht besteht. Nicht gezeigt ist, dass gar keine besteht. Wir vergeben deshalb hinweise und tragen die Richtung im Zeilennamen, statt mit nicht bestätigt mehr zu behaupten, als die Intervalle hergeben.

Depressive Symptome erfasste innerhalb der reinen B12-Studien nur eine Arbeit mit 140 Teilnehmenden, die intramuskulär dosierte, eine gepoolte Aussage war deshalb nicht möglich [2]. Die Datenlage zu Kombinationen aus Folsäure und B-Vitaminen umfasst für diesen Endpunkt 5 Studien und zeigte keinen Unterschied zu Placebo [2]. Das lässt sich nicht auf Vitamin B12 allein übertragen.

Zur Müdigkeit schreiben dieselben Autoren, ihre Übersicht sei die erste, die diesen Endpunkt eigens gesucht habe, und es liege dazu sehr wenig hochwertige Evidenz vor, was in starkem Gegensatz zu verbreiteten Annahmen und zu Werbeaussagen stehe [2]. Die eine gefundene Studie prüfte eine Kombination, nicht Vitamin B12 allein.

Vitamin B12 wird im gesunden Dünndarm über ein Trägerprotein, den Intrinsic Factor, aktiv aufgenommen. Diese Route ist auf wenige Mikrogramm je Mahlzeit begrenzt. Fehlt der Intrinsic Factor oder ist die Aufnahmestrecke eingeschränkt, bleibt nur die passive Diffusion durch die Darmschleimhaut, und die erfasst nur einen kleinen Teil einer Dosis: Der Cochrane-Review gibt dafür rund 1 Prozent an [3]. In einer randomisierten Pharmakokinetik-Studie an insgesamt 20 gesunden Männern erreichte eine handelsübliche 5-mg-Tablette Cyanocobalamin in einem Arm mit 6 Teilnehmenden eine absolute Bioverfügbarkeit von 2,16 Prozent, gemessen gegen einen Arm mit 4 Teilnehmenden, die 1 mg intravenös erhielten [5]. Diese Studie wurde vom Hersteller eines Aufnahme-Verstärkers finanziert und durchgeführt, die Erstautorin ist dort beschäftigt. Der niedrige Wert für die unveränderte Tablette liegt in der Richtung des Geldgebers, denn er diente als Vergleichsarm für das eigene Präparat. Er verlangt deshalb mehr Vorsicht, nicht weniger. Dazu passt, dass die Meta-Analyse [14] genau diese Arbeit in ihrer Sensitivitätsrechnung als einzige einflussreiche Ausreißerstudie identifiziert, mit der größten Mittelwertdifferenz und sehr hoher Streuung.

Weil die passive Aufnahme trotz des kleinen Prozentsatzes bei sehr hohen Dosen in absoluten Mengen ausreicht, kann orale Hochdosis-Gabe auch bei stark eingeschränkter aktiver Aufnahme den Serumspiegel anheben. Die beste Einzelarbeit dazu ist die Studie OB12 [15]: 283 Erwachsene ab 65 Jahren mit labordiagnostisch gesichertem Mangel in 22 Praxen, randomisiert auf 1 mg Cyanocobalamin oral täglich über 8 Wochen und danach wöchentlich (n gleich 140) oder auf 1 mg intramuskulär nach absteigendem Schema (n gleich 143). Nach 8 Wochen war die orale Gabe nicht unterlegen. Nach 52 Wochen war sie es nicht mehr eindeutig, die Zahlen stehen in der Tabelle oben. 229 der 283 Teilnehmenden (80,9 Prozent) durchliefen das ganze Jahr. 83,4 Prozent zogen die orale Gabe vor, Lebensqualität und unerwünschte Wirkungen waren vergleichbar [15]. Die Studie war öffentlich finanziert, die Autoren geben keine Interessenkonflikte an.

Der Cochrane-Review [3] fasst 3 ältere randomisierte Studien mit 153 randomisierten Teilnehmenden zusammen (74 oral, 79 intramuskulär, Dauer 3 bis 4 Monate). Aus dem Volltext, nicht aus dem Abstract, stammen die Einzelergebnisse: In der einen Studie mit 60 Teilnehmenden und 1000 µg pro Tag lag die mittlere Differenz bei minus 11,7 pg/mL (95%-KI minus 29,5 bis 6,1) zugunsten der intramuskulären Gabe, also praktisch bei null. In der Studie mit 33 Teilnehmenden und 2000 µg pro Tag oral lag der Serumspiegel um 680 pg/mL höher (95%-KI 392,7 bis 967,3) als unter intramuskulärer Gabe. Dazu gehört eine Zahl, die im Abstract fehlt: Die orale Gesamtdosis betrug in dieser Studie 240 mg, die intramuskuläre 9 mg. Der Vorsprung wurde also mit dem gut 26-fachen der Gesamtmenge erreicht.

Zum Anteil derjenigen, die einen Spiegel ab 200 pg/mL erreichten, berichtet derselbe Abschnitt des Volltextes zwei Zahlenpaare, und sie zeigen in verschiedene Richtungen. In der Studie mit 1000 µg pro Tag oral erreichten 27 von 30 (90 Prozent) unter intramuskulärer und 20 von 30 (66,7 Prozent) unter oraler Gabe das Ziel. In der Studie mit 2000 µg pro Tag oral erreichten es 10 von 14 (71,4 Prozent) unter intramuskulärer und 18 von 18 (100 Prozent) unter oraler Gabe. Die Autoren bezeichnen beide Unterschiede ausdrücklich als statistisch nicht signifikant [3]. Ihre eigene Einordnung lautet, dass der Anteil von der oralen Dosis abhängt und bei 2000 µg pro Tag zugunsten der oralen Gabe ausfällt.

Zur ersten dieser beiden Studien gehört ein Vorbehalt, den der Volltext ebenfalls nennt: Ihre Schwundrate lag bei 18,3 Prozent, sie war zwischen den Armen ungleich verteilt (8 Abbrüche im oralen gegenüber 3 im intramuskulären Arm, darunter 2 wegen unerwünschter Wirkungen und 2 wegen ausbleibender subjektiver Besserung), und Cochrane stuft sie deshalb beim Verzerrungsrisiko durch fehlende Daten als hoch ein, mit der Bemerkung, die fehlenden Daten dürften die Effektschätzung beeinflussen [3].

Die Autoren stufen die Evidenz nach GRADE als niedrig ein, um zwei Stufen wegen Ungenauigkeit abgewertet, und schreiben, sie erlaube keine belastbaren Schlüsse. Die Schwundraten lagen zwischen 13,2 und 18,3 Prozent. Keine der 3 Studien wertete klinische Beschwerden aus, und die Autoren merken ausdrücklich an, dass ein normalisierter Serumspiegel nicht zwingend mit einer Besserung von Beschwerden einhergeht [3]. Zur Cobalamin-Form: 2 der 3 Studien verwendeten in beiden Armen Cyanocobalamin, die dritte macht weder zur oralen Zubereitung noch zur Injektion eine Angabe [3]. Für den Review wurden keine externen Mittel angegeben, keiner der 6 Autoren erklärt einen Interessenkonflikt.

Die neueste Auswertung [14] findet zwischen oraler, sublingualer und intramuskulärer Gabe keinen signifikanten Unterschied, weder für den Cobalamin-Anstieg (p gleich 0,270) noch für die Homocystein-Senkung (p gleich 0,485).

Zum Umfang widersprechen sich Abstract und Ergebnisteil dieser Arbeit, und wir folgen dem Ergebnisteil. Das Abstract nennt "16 Studien mit 6098 Teilnehmenden". Abschnitt 3.1 sagt, 25 Arbeiten seien in die qualitative und 16 in die quantitative Synthese eingegangen, und die 6098 Teilnehmenden (im Mittel 244 je Arbeit) gehören zu den 25. Der Haupt-Forest-Plot zum Applikationsweg führt 15 Studien. Die Zahl 6098 gehört also nicht zu den 16 Studien der Meta-Analyse.

Drei weitere Einschränkungen. Der oft zitierte gepoolte Wert von plus 402,6 pg/mL (95%-KI 293,6 bis 511,5) ist ein Vorher-Nachher-Wert über alle Arme hinweg und kein Vergleich der Wege untereinander. Der Wert p gleich 0,270 ist ein Untergruppentest zwischen Studien, also ein indirekter Vergleich ohne Randomisierung zwischen den Wegen, und ein nicht signifikanter Untergruppen- test ist kein Beleg für Gleichwertigkeit. Und die Arbeit ist statistisch sehr uneinheitlich, I-Quadrat 99,6 Prozent, Egger-Test p unter 0,001 als Hinweis auf Publikationsbias, das Vorhersageintervall reicht von minus 237,1 bis 1042,3 pg/mL. Die Autoren stufen die Sicherheit für den Cobalamin-Anstieg nach GRADE als moderat ein, für die Homocystein-Senkung als niedrig, und erklären, ohne kommerzielle oder finanzielle Bindungen gearbeitet zu haben. Diese Übersicht ist kein unabhängiger Beleg neben [3] und [15], sie enthält beide.

Eine retrospektive Kohorte ohne Vergleichsarm rundet das Bild ab [4]. Eingeschlossen waren 94 Erwachsene mit einer chronischen Entzündung, die bei über 95 Prozent von ihnen den unteren Dünndarm betraf, und mit einem labordiagnostisch gesicherten Cobalaminmangel. Bei 24 von 94 (25,5 Prozent) war ein Teil dieses Darmabschnitts operativ entfernt worden, bei den übrigen nicht. Eine eingeschränkte Aufnahme war also nicht Einschlusskriterium, sondern für einen Teil der Gruppe anzunehmen. Von den 94 hatten 76 einen akuten Mangel, davon normalisierten 72 (94,7 Prozent) ihren Spiegel unter oralem Cyanocobalamin, meist 1 mg pro Tag, nach im Mittel 193 Tagen. Der mittlere Spiegel stieg von 152,8 auf 398,1 pg/mL. Weitere 82 Personen standen auf oraler Erhaltungstherapie, bei 81,7 Prozent hielt der Spiegel über im Mittel 1091 Tage. Von denen, bei denen er das nicht tat, räumten 46,6 Prozent mangelnde Therapietreue ein [4]. Da es keine Vergleichsgruppe gab, sagen diese Anteile nichts darüber, wie es unter intramuskulärer Gabe gelaufen wäre. Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Die verbreitete Behauptung, Methylcobalamin werde besser aufgenommen oder wirke zuverlässiger als Cyanocobalamin, ist am Menschen dünn belegt, und die beiden Arbeiten, die es direkt geprüft haben, sind beide retrospektiv und beide an Kindern.

Bei 129 Kindern von 5 bis 18 Jahren [6] wurden sublinguales Methylcobalamin, sublinguales Cyanocobalamin und intramuskuläres Cyanocobalamin verglichen. Der Serumspiegel stieg in allen Gruppen signifikant, und die Autoren schließen, sublinguale Gabe sei so wirksam wie intramuskuläre. Ihr eigenes Abstract berichtet aber im selben Satz einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p unter 0,05), ohne ihn zu beziffern und ohne zu sagen, welche Gruppe besser abschnitt. Die Auswertung stützt sich hier auf die Studienzusammenfassung (Abstract), wir können den Widerspruch deshalb nicht auflösen. Bei 158 Kindern von 0 bis 3 Jahren [16] stieg der Spiegel unter oralem Cyanocobalamin, sublingualem Methylcobalamin und intramuskulärem Cyanocobalamin jeweils an, berichtet ist im Abstract allein der Vorher-Nachher-Vergleich innerhalb jeder Gruppe (p unter 0,05). Ein Gruppenvergleich mit Effektmaß und Intervall steht dort nicht, obwohl der Titel Gleichwertigkeit behauptet. Auch dieser Volltext lag für diese Recherche nicht vor.

Beide Arbeiten stecken allerdings in der Meta-Analyse [14], deren Volltext frei ist, und dort tragen sie eigene Schätzer im Haupt-Forest-Plot, mit einem Test der Applikationswege gegeneinander (p gleich 0,270). Für die Frage nach der Cobalamin-Form hilft das nur begrenzt weiter, aus zwei Gründen. Erstens trennt [14] nach Applikationsweg, nicht nach Form, sublingual und Methylcobalamin fallen dort also zusammen, obwohl [16] auch sublinguales Cyanocobalamin nicht führt und [6] beides prüft. Zweitens ist [6] in der Studientabelle von [14] mit 128 statt 129 Teilnehmenden und in der Interventionsspalte allein mit Cyanocobalamin geführt, der Methylcobalamin-Arm dieser Studie fehlt dort. Über alle 25 Arbeiten der qualitativen Synthese hinweg nennt [14] 14 mit Cyanocobalamin, 6 mit Methylcobalamin und 4 mit Hydroxocobalamin, ohne diese Formen gegeneinander auszuwerten.

Die Aufnahmestudie an 101 Erwachsenen [11] wird in dieser Frage häufig angeführt und trägt sie nicht. Sie verglich Cyanocobalamin mit Hydroxocobalamin, nicht mit Methylcobalamin, und arbeitete mit sehr kleinen Mengen: 1,5, 3 und 6 µg im Über-Kreuz-Vergleich bei 59 Personen mit niedrigem Status und 3, 6 und 9 µg bei 42 Personen mit normalem Status, wobei nur 14 davon beide Formen erhielten. Der Anstieg des Holotranscobalamins fiel nach Cyanocobalamin zwei- bis dreifach höher aus als nach Hydroxocobalamin, in Zahlen bei niedrigem Status 19 gegenüber 6 pmol/L bei 1,5 µg, 23 gegenüber 7 bei 3 µg und 30 gegenüber 14 bei 6 µg [11].

Entscheidend ist, was die Autoren selbst daraus schließen, denn es ist das Gegenteil dessen, was die Zahl nahelegt: Sie verwerfen die Lesart, dass Cyanocobalamin besser aufgenommen werde, ausdrücklich. Ältere Arbeiten mit radioaktiv markiertem Cobalamin und ihre eigenen Tierdaten sprächen für eine gleich gute Aufnahme beider Formen, und die naheliegendere Erklärung sei, dass Hydroxocobalamin schneller aus dem Blut ins Gewebe übergeht und deshalb weniger davon als Holotranscobalamin messbar bleibt [11]. Ihr eigenes Fazit lautet, der Blutspiegel sei zum Vergleich verschiedener Cobalamin-Formen nur eingeschränkt geeignet und man müsse beim Vergleich dieselbe Form verwenden. Aus dieser Arbeit folgt also weder ein Vorteil von Cyanocobalamin noch einer von Methylcobalamin. Sie wurde aus öffentlichen Mitteln in Dänemark und Indien finanziert, die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Zusammengefasst: Es gibt keinen belegten Aufnahmevorteil einer Form, und es gibt auch keinen belegten Nachteil. Was es gibt, ist ein Ungleichgewicht der Datenlage. Die Wirksamkeitsbelege für die Anhebung eines erniedrigten Serumspiegels stammen praktisch vollständig aus Studien mit Cyanocobalamin.

Methylcobalamin wird unter dem Namen Mecobalamin in Teilen Asiens seit langem für die Nervenfunktion eingesetzt, und dazu gibt es eine eigene Meta-Analyse [17]. Sie fasst 15 randomisierte Studien mit 1707 Erwachsenen zusammen, die wegen einer bestehenden Nervenschädigung in Behandlung waren. Die Auswahl erfolgte über diese ärztliche Zuordnung, in allen Studien ausgelöst entweder durch eine Störung des Zuckerstoffwechsels oder durch eine vorangegangene Virusinfektion. Ein Messwert der Nervenleitung war nicht Einschlusskriterium, er war einer der Endpunkte.

Das ist zugleich die einzige Stelle des Eintrags, an der Methylcobalamin selbst mit Effektmaß und Intervall geprüft wurde, und die Ergebnisse gehen je nach Endpunkt auseinander. Deshalb stehen dazu oben zwei getrennte Zeilen statt einer. Auf dem zusammengesetzten Erfolgsmaß der Einzelstudien schnitt Methylcobalamin allein besser ab als das aktive Vergleichsmittel, Risk Ratio 1,17 (95%-KI 1,03 bis 1,33), in Kombination mit anderen Wirkstoffen 1,32 (95%-KI 1,21 bis 1,45). Auf die Nervenleitgeschwindigkeit wirkte dagegen nur die Kombination, Methylcobalamin allein nicht, und auf Schmerzscore und Beschwerdescore wirkte keines von beiden. Für diese drei Nullbefunde nennt das Abstract kein Effektmaß mit Intervall, und die Auswertung stützt sich hier auf das Abstract, sie zeigen deshalb nicht, dass eine Wirkung ausbleibt.

Drei Einschränkungen gelten für beide Zeilen. Verglichen wurde gegen ein aktives Mittel und nicht gegen Placebo, der Bezugspunkt ist also ein anderer als in den übrigen Zeilen dieses Eintrags. 11 der 15 Studien (73 Prozent) stuften die Autoren nach den Cochrane-Kriterien als mit hohem Verzerrungsrisiko behaftet ein. Und ihr eigenes Fazit lautet, für Methylcobalamin allein sei die Datenlage nicht klar und es brauche hochwertigere Studien [17]. Schwere unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Methylcobalamin wurden in den Behandlungszeiträumen nicht berichtet [17].

Der Gesamt-Serumspiegel von Vitamin B12 misst auch die inaktiv gebundene Fraktion mit. Nur ein kleiner Teil ist an Transcobalamin gebunden und damit für die Zellen tatsächlich verfügbar, dieser Anteil heißt Holotranscobalamin. In einer bevölkerungsbasierten Studie an 2403 älteren Menschen [8], die erhöhte Methylmalonsäure als Referenz für einen Mangel auf Stoffwechselebene nutzte, hatte Holotranscobalamin eine größere Fläche unter der ROC-Kurve als der Gesamt-Serumspiegel (0,85 gegenüber 0,76, p unter 0,001), und dasselbe galt getrennt bei normaler (0,87 gegenüber 0,79, p unter 0,001) und bei eingeschränkter Nierenfunktion (0,85 gegenüber 0,74, p gleich 0,002). Die Autoren betonen zugleich, dass sich weder der eine noch der andere Test für ein Screening symptomloser Personen eignet, weil beide mehr falsch-positive als richtig-positive Befunde liefern [8]. Methylmalonsäure gilt neben Holotranscobalamin als zweiter funktioneller Marker, weil sie bei einem Mangel auf Zellebene ansteigt, noch bevor der Serumspiegel auffällig wird. Diese Arbeit ist von 2007, wir haben keine neuere Vergleichsstudie gleicher Bauart geprüft.

Weil Vitamin B12 am Abbau von Homocystein beteiligt ist, wird der Substanz verbreitet ein Nutzen für die Gefäße zugeschrieben. Eine Meta-Analyse mit Individualdaten aus 8 randomisierten placebokontrollierten Studien und 37485 Teilnehmenden [7] prüfte das über eine mediane Nachbeobachtung von 5 Jahren. Die Homocystein-Werte sanken im Mittel um 25 Prozent, schwere Gefäßereignisse nahmen dadurch nicht ab, Rate Ratio 1,01 (95%-KI 0,97 bis 1,05) verglichen mit Placebo. Auch für die Untergruppen und für die Gefäßsterblichkeit fand sich kein Effekt [7]. Das Intervall ist eng genug, um schon eine Verringerung um 3 Prozent auszuschließen. Es sagt aber nichts über Vitamin B12 als Reinstoff, denn kein Studienarm gab ihn allein. Das Abstract beschreibt die Studien als Folsäure-Studien, der Titel als Studien mit B-Vitaminen, welche der 8 Studien Vitamin B12 enthielten, geht daraus nicht hervor. Die Auswertung stützt sich hier auf die Studienzusammenfassung (Abstract).